聚乙二醇（PEG）的共價(jià)連接（稱為聚乙二醇化）被廣泛用于增強(qiáng)治療性蛋白質(zhì)和納米顆粒的藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布。然而，盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，聚乙二醇化可以在某些個(gè)體中引發(fā)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致 抗聚乙二醇抗體. APA的存在對患者護(hù)理產(chǎn)生了重大影響，因?yàn)樗梢酝ㄟ^干擾聚乙二醇化藥物的分布和藥代動(dòng)力學(xué)來降低其療效。此外，APA可誘導(dǎo)過敏反應(yīng)，范圍從輕度過敏到嚴(yán)重過敏反應(yīng)，需要立即進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)并停止聚乙二醇化治療。

不幸的是，目前缺乏在沒有廣泛免疫抑制的情況下專門減輕對聚乙二醇化藥物過敏反應(yīng)的臨床干預(yù)措施，強(qiáng)調(diào)了在保留聚乙二醇化的治療益處的同時(shí)，需要旨在調(diào)節(jié)針對聚乙二醇的免疫反應(yīng)的靶向策略。

在北卡羅來納大學(xué)教堂山分校Samuel K. Lai及其團(tuán)隊(duì)進(jìn)行的一項(xiàng)研究中，研究了游離聚乙二醇在預(yù)防豬體內(nèi)聚乙二醇特異性過敏反應(yīng)引起的過敏反應(yīng)方面的功效。 注射聚乙二醇脂質(zhì)體（PL）在1-3分鐘內(nèi)導(dǎo)致未用藥豬和PL致敏豬出現(xiàn)過敏樣休克（假性過敏）。相反，單獨(dú)反復(fù)注射游離PEG不會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。此外，施用游離PEG有效地抑制了對PL的過敏反應(yīng)，即使在先前致敏的豬中也是如此。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)烈主張進(jìn)一步探索游離PEG作為一種手段來減輕APA和對聚乙二醇化療法的過敏反應(yīng)。

作者之前的研究表明，施用高分子量游離PEG可以安全有效地抑制小鼠體內(nèi)APA的誘導(dǎo)，并恢復(fù)聚乙二醇化治療劑的延長循環(huán)能力。作者認(rèn)為，與單獨(dú)使用游離PEG相比，將PEG接枝到支架（如蛋白質(zhì)或納米顆粒）上可能會(huì)增加B細(xì)胞受體交聯(lián)的可能性，從而大大增強(qiáng)半抗原效應(yīng)，從而產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫原性。相反，免疫原性較低的PEG的存在不僅競爭性地抑制了APA與聚乙二醇化藥物的結(jié)合，還降低了免疫刺激。研究還表明，每周在小鼠中重復(fù)施用游離PEG不會(huì)提高預(yù)先存在的APA水平，并且沒有觀察到器官毒性。這些發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了對游離PEG是否可以作為PEG特異性假過敏反應(yīng)的干預(yù)措施的進(jìn)一步探索。為此，作者選擇使用豬模型研究補(bǔ)體激活相關(guān)的假性過敏（CARPA），該模型對過敏反應(yīng)的敏感性比嚙齒動(dòng)物模型高1000倍，以前曾用于研究PEG特異性心臟過敏反應(yīng)（圖1）。

圖一。CARPA的豬模型【1】

該研究發(fā)現(xiàn)游離PEG在緩解非PL致敏和PL致敏豬的PL過敏反應(yīng)方面具有意想不到的效果。類似地，盡管該模型對聚乙二醇明顯敏感，但重復(fù)施用游離聚乙二醇仍然非常安全，沒有表現(xiàn)出明顯的腎臟、肝臟或心臟毒性，沒有誘導(dǎo)APA水平升高，沒有誘導(dǎo)任何可檢測的超敏反應(yīng)，并有效阻斷了PL誘導(dǎo)的過敏反應(yīng)（圖2）。這些發(fā)現(xiàn)，結(jié)合早期的工作，證明游離PEG也可以減少APA誘導(dǎo)并恢復(fù)聚乙二醇化藥物在APA誘導(dǎo)的動(dòng)物模型中的延長循環(huán)能力，支持進(jìn)一步研究游離PEG作為一種干預(yù)措施，以恢復(fù)選擇性聚乙二醇化藥物的安全有效使用。

圖二。通過監(jiān)測血流動(dòng)力學(xué)變化評估PEG干預(yù)對過敏反應(yīng)的有效性。[1]

結(jié)論

這項(xiàng)研究揭示了游離聚乙二醇作為一種干預(yù)措施減輕聚乙二醇化療法引起的過敏反應(yīng)的潛在前景。這一領(lǐng)域的進(jìn)一步研究為改善患者療效和推進(jìn)藥物輸送和治療領(lǐng)域帶來了巨大的希望。