G 蛋白偶聯(lián)受體 (GPCR) 是一個由七種類型的跨膜結構域蛋白組成的大家族，表達于人類細胞表面。這些分子通過啟動影響大基因家族表達的信號轉導途徑來響應和響應外部刺激。并調節(jié)一系列重要的生理過程和功能。

沒有這些蛋白質，人類就無法生存。例如，如果沒有β-腎上腺素能受體，我們就無法調節(jié)血糖。沒有血清素受體，我們就無法體驗幸福。許多生理功能都與GPCRs調控的信號通路有關。這些途徑的功能障礙會導致許多疾病。如癌癥、精神疾病、糖尿病、心血管疾病、炎癥性疾病等。因此，無論是基礎科學研究還是醫(yī)藥行業(yè)，GPCR蛋白都是研究的“熱點"。

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）作用機制：ADC與細胞表面靶受體結合，靶受體內化形成內體并與細胞溶酶體融合。藥物從溶酶體中釋放并作用于其靶標（DNA 或微管）以殺死細胞。

中國科學院上海藥物研究所所長蔣華良表示：“有了GPCR，就擁有了世界"。迄今為止，GPCR蛋白家族已鑒定出800多個成員。而針對GPCRs的藥物銷售額占全球藥物市場的27%。下面的“樣本藥物"列出了一些已經商業(yè)化的GPCR相關藥物。其中一些是處方藥，另一些在藥店出售。他們拯救了許多患者的生命、減輕了痛苦并恢復了健康。

科學家利用 X 射線晶體衍射技術闡明了許多 GPCR 的原子結構。如與心血管疾病和糖尿病相關的β2-腎上腺素受體、用于癌癥免疫治療的腺苷A2A受體；免疫系統(tǒng)調節(jié) CCR5 趨化因子受體 P2Y1R。與血栓性疾病相關的嘌呤能受體，以及調節(jié)行為和情緒的D3多巴胺受體。所有這些都是治療人類疾病的重要治療靶點的例子。它們的結構信息為后續(xù)藥物開發(fā)提供了理論基礎。

早在2017年的數(shù)據(jù)顯示，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）總共批準了475種GPCR靶向藥物。占美國批準的所有藥物的34%。盡管市場上有如此多的此類藥物，但針對這一大蛋白質家族更多成員的新藥研究正變得越來越激烈。靶向GPCR藥物的適應癥也從高血壓、過敏、麻醉、精神分裂癥等傳統(tǒng)適應癥拓展到阿爾茨海默病、肥胖等新領域。目前有321個靶向GPCR正在進行臨床試驗，其中66個（20%）藥物針對新的GPCR靶點。

除了新的GPCR靶點外，針對新舊靶點的新方法也在探索中。迄今為止，大多數(shù)針對GPCR分子的藥物都是小分子和低分子量的肽。然而，與小分子和肽相比，單克隆抗體（MAb）藥物具有許多優(yōu)勢，特別是對于腫瘤學和免疫學適應癥。靶向 GPCR 的優(yōu)點包括：

1.目標明確，安全性提高。 （免疫原性可能是一個安全問題，但人或人源化單克隆抗體可以大大減少這種情況）

2.體內半衰期長。

3.通過效應器功能消除靶細胞的能力。這些效應器功能包括抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC）和抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）。

單域抗體、雙特異性和多特異性抗體以及抗體-藥物偶聯(lián)物 (ADC)。這些不同類型的抗體可以靶向 GPCR 蛋白。因此，制藥行業(yè)對開發(fā)針對GPCR分子的MAb藥物以治療GPCR相關疾病越來越感興趣。至少有 74 個科學研究項目關注 37 個 GPCR 分子。共有57個單克隆抗體處于發(fā)現(xiàn)和臨床前研究階段，其中39個已進入臨床研究。

另一種類型的 MoA 是通過所謂的效應器功能，通過抗體介導殺死表達給定受體的細胞。例如，mogamulizumab（Kyowa Hakko Kirin）經過專門設計，可增強表達 CCR4 的癌細胞的 ADCC 活性。由于 GPCR 廣泛表達，并且蛋白質介導許多功能，因此經常探索針對 GPCR 的抗體用于各種甚至看似無關的適應癥。

雖然單克隆抗體可以通過效應器功能殺死過度表達與其結合的抗原的癌細胞，但通過將有效的毒素附著到傳統(tǒng)抗體藥物上形成抗體-藥物綴合物（ADC），可以進一步增強單克隆抗體的作用。有種殺戮的效果。 ADC與靶腫瘤細胞結合后，會被內化，然后釋放結合的強力化學毒素來殺死細胞。

ADC的發(fā)展經歷了20多年漫長而艱辛的過程。一路走來有很多成功和失敗，通過技術創(chuàng)新和進步學到了很多東西。由于ADC由抗體、毒素和連接兩者的連接分子三部分組成，因此與常規(guī)抗體和其他重組蛋白相比，其開發(fā)、生產和測試過程更加復雜。然而，F(xiàn)DA已經批準了8種ADC（上表2），其中一半是在過去一年批準的。即使在腫瘤領域之外，ADC的研發(fā)也非常活躍，目前已有8個領域的批準。

GPCR 靶點作為 ADC 藥物的候選藥物

盡管 GPCR 代表了已批準藥物的最大蛋白靶標家族，但除某些內分泌和激素反應性腫瘤外，它們尚未廣泛用作癌癥治療靶標。與此同時，盡管已經取得了巨大進展，但對開發(fā)癌癥治療新療法的需求卻在不斷增加。隨著人們進一步了解GPCR在癌癥中的表達、結構和功能，針對GPCR的新療法將會出現(xiàn)。

在癌細胞中表達增加的 GPCR 作為 ADC 靶點應該特別有吸引力。事實上，大多數(shù) GPCR 在與配體或激動劑抗體結合后會引起構象變化，從而導致細胞內化。 GPCR 的快速內化是將其轉變?yōu)橛行?ADC 藥物靶點的關鍵特征。熒光自動細胞分選 (FACS) 篩選可以幫助科學家發(fā)現(xiàn)具有這種激動劑特性的抗體，這些抗體可能是 ADC 的候選者。此外，某些腫瘤細胞高度表達突變的 GPCR，例如缺乏一或兩個跨膜結構域的腫瘤細胞。如果能夠分離出針對此類突變GPCR的特異性抗體，它們可能會發(fā)展成為有效的ADC候選藥物，從而避免正常細胞表達正常的相應蛋白質。

LGR5是GPCR家族中第一個被ADC靶向的成員，在體內證明了有效的腫瘤療效和安全性。此外，ADC 還可以減小腫瘤的大小和擴散，并在腸道腫瘤發(fā)生的基因工程模型中提高存活率。開發(fā)人員希望臨床試驗能夠在不久的將來進一步證明他們的前景。

DS-6157 是一種針對 GPR20 的ADC 藥物，GPR20 是一種在胃腸道間質瘤 (GIST) 中特異性表達的分離 GPCR。與TKI中的MoA不同，它可用于治療對TKI治療耐藥的GIST患者。 DS-6157目前正在進行一期臨床試驗。

LegoChem Biosciences (LCB) 選擇了三個戰(zhàn)略性 GPCR 作為藥物靶點。 LCB的技術基于位點特異性且血漿穩(wěn)定的ADC平臺，使用較短的額外氨基酸（CAAX）序列在抗體鏈末端創(chuàng)建位點特異性結合位點。異戊二烯轉移酶將異戊二烯底物連接到 CAAX 序列的半胱氨酸殘基上，創(chuàng)建連接子連接的結合位點。通過CAAX介導的烯丙基化，可以精確控制藥物結合位點以及與抗體結合的藥物數(shù)量，從而使開發(fā)人員可以獲得具有明確定義的藥物與抗體比率（DAR）的ADC分子。 Sorrento Therapeutics 使用這種新型 ADC 格式開發(fā)了三種針對 CCR2、CXCR3 和 CXCR5 的 GPCR。

GPCR作為ADC靶點的開發(fā)將面臨許多挑戰(zhàn)。除了GADC作為七跨膜糖蛋白的特性外，它還面臨著將ADC開發(fā)為治療劑的整體挑戰(zhàn)。獲得 GPCR 的特異性和高親和力抗體更加困難，因為它們在普通條件下不溶，并且只有有限數(shù)量的細胞外表位來評估抗體。然而，一些公司正在開發(fā)創(chuàng)新策略來篩選 GPCR 特異性抗體。更新的 ADC 技術平臺和 ADC 開發(fā)的成功臨床經驗將使這些公司能夠克服相關挑戰(zhàn)。